眉目丛癌（CPC）所以 TP53 功能缺构怨糊口景况差为特征的儿童期早期癌症。本研究分析了先领受化疗后领受清髓性化疗（HDCx）巩固赈济的最大 CPC 队伍的 TP53 状态、糊口率和第二种癌症的数据。此外，咱们还磋议了对 CPC 患者进行靶向赈济的依据。现在，13 例 Li-Fraumeni 空洞征考虑 CPC 患者中有 8 例领受了赈济并合手续无 CPC，提醒在 TP53 突变 CPC 幼儿患者中，HDCx 擢升无 CPC 糊口率。这些数据诠释将 HDCx 纳入针对 TP53 突变 CPC 患儿的海外前瞻性考试是合理的。

研究布景

眉目丛癌（CPC）是一种萧瑟的原发性恶性脑肿瘤，好发于 5 岁以下的儿童。这种肿瘤发祥于眉目丛上皮，广大是脑室内病变，广大位于侧脑室。

这种肿瘤与 TP53 胚系突变癌症易感空洞征（称为 Li-Fraumeni 空洞征（LFS））的考虑性已被识别。根据已发表的数据，在被会诊患有 CPC 的 5 岁以下儿童中，高达 40% 是在 LFS 的布景下发生的，而近 60% 的 CPC 患儿肿瘤检出 TP53 体细胞突变。在 TP53 胚系突变的儿童中，CPC 广大是最初发生的癌症，导致在莫得家眷史的患者中识别新发胚系 TP53 突变。

TP53基因突变的发病机制和作用

由于 CPC 的萧瑟性和穷苦代表性动物模子，对其发病机制仍然知之甚少。但是，在 50%-60% 的 CPC 患者中检测到的 TP53 突变，被以为对其发生至关遑急。此外，在 92% 的 TP53 野生型（WT）CPC 中发现了 2 个与 p53 功能禁绝考虑的序列变异（TP53 密码子 72 和 MDM2 SNP309），提醒 p53 功能禁绝的其他机制。

p53 卵白功能禁绝阻拦细胞增殖的调整，导致基因组不自如，在 CPC 肿瘤发生和赈济耐药中起要津作用。突变 TP53 拷贝数较高与肿瘤侵袭性增多和不良结局联系，2 个拷贝的 5 年总糊口率为 14%，而 1 个拷贝为 66%。

Merino 等东说念主以为，TP53 突变导致 p53 肿瘤遏制活性的缺构怨功能赢得致癌活性的赢得，包括细胞侵袭、增殖和基因组不自如性，促进 CPC 发生。

在 LFS 患者肿瘤中，TP53 突变与 p53 考虑 microRNA miR-34A 启动子高甲基化联系，与糊口率较低考虑。这提醒 TP53 突变通过 miR-34A 对表不雅遗传失调产生潜在影响。

此外，在 LFS 患者中，T53 突变眉目丛乳头状瘤恶性转换为 CPC 可走漏与赢得恶性表型考虑的基因变异，因此有助于癌症的发病机制。Yankelevich 等东说念主的研究中发达了这种转换。原始乳头状瘤和随后的癌具有交流的 TP53 突变；但是，进行性染色体不自如，其特征是凡俗的遗传物资缺失，包括非凡的抑癌基因（如 RB）缺失，可能象征着 CPC 发展的一个遑急阶段。雷同地，Thomas 等东说念主标明，关于年青患者的幕上眉目丛肿瘤，DNA 拷贝数缺失较常见，因此可能与这组患者的 CPC 肿瘤发生联系。Merino 等东说念主研究了 CPC 倍性，发现 60% 的肿瘤是亚二倍体，主如果缺失，40% 是超二倍体，主如果增多。值得注重的是，在这项研究中，TP53 突变与亚二倍体 CPC 的考虑性高于超二倍体 CPC（分别为 88% 和 47%）。此外，小鼠 CPC 模子阐发出与亚二倍体东说念主 CPC 同样的多条染色体缺失。

除了 TP53 更动外，还发现了其他分子更动。这些包括 MYC 过抒发，非凡的 RB 和 PTEN 缺失，端粒失调，以及东说念主类 CPC 和小鼠模子中共同的一些癌基因扩增。与 TP53 缺失比较，这些更动不那么时常和一致，因此，它们在 CPC 发病机制中的作用不太明确。

赈济结局

大大齐 CPC 患儿赈济结局研究反应了患者东说念主数少、回来性分析，况且直到最近，莫得识别或远离有或无胚系或体细胞 TP53 突变的患者。

放疗（RT）与较高无病糊口率的考虑性存在相反。有限的患者队伍中诠释了免去放疗的政策。Lafay-Cousin 等东说念主描写，在领受异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）化疗的 12 名患者中，8 名为未领受放疗的遥远糊口者。雷同地，Zaky 等东说念主描写，在领受 HDCx 和自体造血祖细胞拯救（AuHPCR）赈济的 10 名儿童中，5 名在会诊后平均 57.6 个月时存活且未领受放疗。此外， SIOP 对新会诊的 CPC 患者进行的 2 种化疗决议的前瞻性当场研究走漏，仅领受手术和化疗的 33 名 3 岁以下 CPC 患儿中有 12 名赢得遥远糊口。但是，在这 3 项研究中，肿瘤的 TP53 状态不成及。另一项研究标明，使用无放疗步伐，强化指挥化疗（包括高剂量系统性甲氨蝶呤）后进行 HDCx 和 AuHPCR，具有 TP53 胚系突变的幼儿的无 CPC 糊口率擢升：3 名领受这种步伐赈济的 TP53 胚系突变患者在会诊后 12 至 84 个月的终末一次随访中保合手无进展。

有 TP53 突变数据的研究较少，这些研究标明，具有胚系或体细胞 TP53 突变的儿童的无病糊口率较差。频年来发表的对赈济结局的最明晰的分析来自一小组新会诊为 CPC 的儿童，他们插足了基于 St. Jude 的前瞻性临床考试 SJY07，由 Liu 等东说念主于 2021 年发表。在 13 名 CPC 会诊年级小于 3 岁的儿童中，7 名佩戴 TP53 胚系（n = 4）或体细胞（n = 3）突变。胚系和肿瘤均为 WT TP53 的患者具有出色的无事件糊口率和 100% 的总糊口率。比较之下，7 名具有胚系或体细胞 TP53 突变的儿童结局较差，无事件糊口率（EFS）仅为 28.6%。Zaytseva 等东说念主最近的一项研究也阐述了 TP53 突变状态对预后浓烈的悔恨影响，TP53 突变患者的 5 年 OS 为 20%，而 WT TP53 患者为 82%。在领受 RT 的患者中，TP53 突变的存在亦然预后成分，糊口率相反显赫（TP53 突变患者的 5 年 OS 为 0%，而 WT 患者为 82%）。

HDCx和AuHPCR赈济患者TP53突变数据和糊口率的回来性更新分析

从 2023 年 6 月入手，咱们进行了一项系统性研究，网罗领受免去放疗政策赈济的新会诊 CPC 患儿的回来性结局数据。此外，网罗了 TP53 胚系和体细胞突变状态以及 LFS 表型癌症的家眷史。在本诠释撰写时，咱们分析了 TP53 状态、无 CPC 糊口期和第二种癌症的数据，这些数据来自领受运行赈济，筹谋领受 HDCx 和 AuHPCR 的最大患者队伍。莫得已知结局数据的患者被摒除在分析除外。咱们使用上述已发表的未进行 HDCx 巩固赈济的 TP53 突变患者的结局数据（5 年 EFS 为 28%，5 年 OS 为 20%，5 年 OS 为 0%）看成比较咱们回来性分析糊口结局的参考点。在本文发表时，咱们的分析包括来自北好意思、澳大利亚、新西兰和哥伦比亚多个机构的 27 例患者。表 1 展示了东说念主口统计学、TP53 突变数据、赈济和结局。咱们现在的初步后果揭示了以下本色：

表1

27 例 CPC 患儿领受 HeadStart 样指挥化疗，22 例完成 HDCx 巩固赈济。未领受 HDCx 的原因包括家庭拒却或指挥化疗技艺疾病快速进展。

在 27 例患者中，18 例患者佩戴体细胞（n = 5）或胚系（n = 13）TP53 突变，4 例为 TP53 WT。5 例患者的 TP53 状态未检测或未知。13 例 LFS 考虑 CPC 患者（中位年级 14 个月，限度 4 至 87 个月）包括 3 例移动性疾病和 3 例原发肿瘤次全切的患者。

13 例 LFS 考虑 CPC 患者中有 10 例领受了 1个周期（n = 4）或 2 或 3 个串联周期（n = 6）的 HDCx 和 AuHPCR 巩固赈济。其中，8 东说念主保合手无 CPC（80%）。在 3 例未领受 AuHPCR 的 LFS 考虑 CPC 患者中，2 例出现疾病进展，1 例死于早发性 AML。

总体而言，8/13 例（62%） LFS 患者保合手无 CPC，但是，4/8 例死于继发性癌症，而另外 4 例出现 CPC 复发/进展。18 例胚系或体细胞 TP53 突变患者的中位糊口时辰为 84 个月。TP53 胚系突变患者的 10 年无 CPC 糊口率为 62%（图 1，n = 12），体细胞肿瘤 TP53 突变患者为 40%（n = 5），TP53 WT 患者为 50%（n = 4）。总共 18 例已知胚系或体细胞 TP53 突变的患者的 10 年无 CPC 糊口率为 58%。12 例 TP53 胚系突变的 LFS 患者中有 8 例在赈济后 1 至 10 年发生第二种恶性肿瘤，包括 HDCx 组 6 例患者，以及 2 例未领受 HDCx 巩固赈济的患者。

图1

这些初步数据标明，与既往研究中未领受 HDCx 巩固赈济的胚系或体细胞 TP53 突变 CPC 患儿（5 年 EFS 为 28%，5 年 OS 为 20%，5 年 OS 为 0%）比较，HDCx 巩固赈济与较高的 10 年无 CPC 糊口率（58%）和 10 年 OS 率（47%）考虑。继发性癌症的最终发生影响 LFS 患者的预后，岂论 HDCx 赈济若何。这些数据诠释将 HDCx 纳入针对新会诊的 TP53 突变 CPC 幼儿患者的海外前瞻性考试是合理的。

立异靶向赈济政策的依据

LFS 考虑 CPC 具有显赫较高的染色体结构变异负荷以及显赫的进展风险。此外，据报说念，与 WT TP53 患者比较，LFS 考虑 CPC 患者在 RT 后阐发出更差的糊口结局。用于赈济 CPC 的化疗药物，包括依托泊苷、烷化剂和铂类药物与继发性癌症风险增多考虑，关于易患多种原发性癌症以及对放疗和化疗指挥的癌症发生明锐的 LFS 考虑 CPC 患儿，应仔细沟通其使用，因此需要寻找立异的赈济表情。

CPC 的赈济进展受到穷苦临床前研究的阻截。越来越多的字据标明，靶向赈济在 CPC 中的作用不断发展。对 CPC 细胞进行的临床前研究揭示了多种潜在的赈济靶点，包括哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、血小板繁衍滋长因子受体、共济失调-毛细血管膨大症和 Rad3 考虑卵白（ATR）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）、成纤维细胞滋长因子受体 1（FGFR1）和细胞周期卵白依赖性激酶（CDK）。为了为新的 CPC 赈济政策铺平说念路，Martin 等东说念主最近对患者源泉的 CPC 细胞系进行了高通量检测，识别了多个分子靶点，包括 CDK、PDGF、ATR、FGFR1、Pl3K 和 mTOR。在该研究中，忽视使用 DNA 烷化剂（好意思法仑）或拓扑异构酶遏制剂（拓扑替康）集中 ATR 遏制剂（elimusertib）这 2 种组和洽为潜在的赈济政策。这些集中疗法（拓扑替康/elimusertib 和好意思法仑/elimusertib）在体外和体内齐经过考证。通过转录组分析评估了好意思法仑/elimusertib 的协同活性机制，走漏要津致癌通路（如 MYC、mTOR 和 p53）的失合并要津生物历程（如 DNA 设置、细胞凋一火、缺氧和干豫素-γ）的激活导致肿瘤活力缩小，最终糊口期延伸。

Wang 等东说念主在他们斥地的亚二倍体 CPC 小鼠模子中，在神经干细胞祖细胞中激活 MYC 癌基因和失活 TP53 抑癌基因，使用高通量测序进行药物筛选。他们识别了泛 CDK 遏制剂和雷公藤甲素看成潜在的 CPC 疗法。

Cornelius 等东说念主诠释，别称对挽救性化疗不解锐的复发性移动性 CPC 婴儿患者，领受了肿瘤基因检测指挥的分子驱动靶向赈济，结局改善。该患者不仅检出了胚系 TP53 杂合性缺失，还发现了多种生物通路的颠倒过抒发，包括 mTOR、PDGFRB、FGF2 和 HDAC。患者入手西罗莫司、沙利度胺、舒尼替尼和伏立诺他靶向赈济，肿瘤收缩了 90%，无严重不良事件，生活质地好，赢得遥远糊口。

总 结

惯例化疗的不良结局和继发性恶性肿瘤的高发生率强调了需要将靶向赈济纳入复发性/难治性和可能新会诊的 TP53 突变 CPC 患儿的赈济。此外，咱们的初步研究后果标明领受 HDCx 和 AuHPCR 巩固赈济同期幸免放疗的 TP53 突变考虑 CPC 患儿的预后较好，这些发现为针对新会诊或复发性 CPC 患儿的海外前瞻性临床考试提供了依据。在这项现在处于斥地后期的未莅临床考试中，新会诊的 CPC 患者将领受根据风险调整的赈济。指标是在高危患者（总共 TP53 突变患者以及手术和指挥化疗后未达到裕如缓解的 WT TP53 患者）中使用 HDCx 巩固赈济，而对达到 CR 的 WT TP53 患者仅使用惯例化疗。此外，将瞎想针对复发性疾病患者的单独子考试，使用基于患者分子肿瘤检测的靶向赈济。

参考文件：

Yankelevich M, Zaky W, Lafay-Cousin L, Osorio D, Adamski J, Kordes U, Finlay JL, Prados M, Mueller S. Marrow-ablative consolidation chemotherapy and molecular targeted therapy delivered in a risk-adapted manner for newly diagnosed children with choroid plexus carcinoma: A work in progress. Neurooncol Adv. 2024 Jul 5;6(1):vdae109. doi: 10.1093/noajnl/vdae109. PMID: 39036438; PMCID: PMC11259950.

发布于：江苏省